张业繁，陈晓，*振，赵宏，蔡建强*（国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北医院肝胆外科，北京）
张业繁副主任医师
国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北医院肝胆外科
编者按：
本例患者具有多个肝癌复发的高危因素，包括肿瘤破裂、肿瘤巨大、甲胎蛋白水平高、HBV-DNA水平高等多种因素，在手术治疗前给予了新辅助的靶向免疫治疗，使患者术后复发的情况得到了有效抑制，最终获得了比较好的预后和无复发生存期。这提示针对高危复发的肝癌患者，术前新辅助治疗可能是一种能够有效改善预后的治疗手段。
关键词：肝癌；新辅助治疗；手术切除
1.病例资料
患者，男性，57岁，因“肝癌破裂出血1个月”入院。患者1个月前无明显诱因出现剧烈腹痛，休息后稍缓解。医院就诊，腹部增强CT检查提示肝右叶异常强化灶，大小约6.8cm×5.7cm，腹腔少量积液。实验室检查提示乙型病*性肝炎（简称乙肝）表面抗原（HBsAg）、乙肝e抗体（HBeAb）、乙肝核心抗体（抗HBC）阳性，HBV-DNA6.81×U/L，甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP）μg/L。医院予止血、抗炎等治疗后患者症状缓解，同时开始服用恩替卡韦抗病*治疗。本次患者首次诊断肝炎，既往未发现肝炎病史；无饮酒史。个人史、婚育史及家族史无特殊。体格检查：身高cm，体重60kg，生命体征正常，一般情况可，营养中等。浅表淋巴结无肿大，心肺查体无明显异常，腹平坦，全腹无压痛、反跳痛及肌紧张，肝脾肋下未及，肠鸣音正常，移动性浊音（-），直肠指检：所触及直肠黏膜光滑，未触及结节，退指指套带血。肝脏增强MRI检查显示（图1）：肝右叶可见不规则囊实性肿块，最大横截面大小约7.9cm×5.2cm，T1WI/Dual大部分呈稍低信号，其内可见斑片状高信号，T2WI/FS呈混杂稍高信号，其内可见斑片状低信号，DWI呈不均匀高信号，增强扫描实性部分动脉期明显强化，强化不均匀，门静脉期及延迟期强化程度略减低，囊性部分未见强化，病变周围可见少许积液。结合病史，符合肝癌伴破裂出血后改变。胸腹盆增强CT检查显示：肝右叶不规则肿块，最大径约8.0cm，考虑肝癌可能大。未发现明确肝外转移情况。肿瘤标志物：AFP4.84×μg/L。图1该患者年6月8日肝脏增强MRI表现
2.多学科诊疗（multi-disciplinaryteam，MDT）
查房
2.1诊断肝右叶占位，肝细胞癌破裂出血，乙型病*性肝炎。
2.2查房意见患者因肝脏肿瘤破裂发病，影像学检查提示肿瘤体积较大，破裂部位与腹膜关系紧密，实验室检查提示AFP水平极高，且首次发现HBV感染，未行控制。结合以上病史及各项检查结果，考虑患者若行手术，术后复发风险极高，且有发生肝衰竭风险，因此经过MDT讨论，建议患者先行新辅助治疗（靶向治疗+免疫治疗）及抗病*治疗，减小肿瘤负荷，提高手术切除率，降低术后复发率，控制乙肝情况，之后再行手术切除。
3.治疗过程
患者于年5月15日开始口服仑伐替尼（8mg/d），由于HBV-DNA拷贝数过高暂未给予程序性死亡蛋白-1（programmedcelldeathprotein-1，PD-1）治疗。5月17日患者出现低热，医院检查，确认胆管感染，暂停药物治疗，进行抗感染治疗。5月29日恢复服用仑伐替尼（8mg/d）。年7月14日患者经仑伐替尼治疗1个月余后复查腹部增强CT，提示肿瘤较前缩小（图2）。
图2该患者年7月14日腹部增强CT表现
年7月14日复查HBV-DNA5.24×U/L，遂于7月15日开始采用仑伐替尼加用PD-1治疗，分别于7月15日、8月18日、9月11日采用特瑞普利单抗治疗（mg，3周1次）3个疗程。年8月12日采用仑伐替尼联合特瑞普利单抗治疗1个疗程后复查腹部增强CT，提示肿瘤进一步缩小（图3）。
图3该患者年8月12日腹部增强CT表现
经过3个疗程靶向治疗+免疫治疗后，于年9月24日复查肝脏增强MRI（图4）。经MDT查房考虑肿瘤较前明显缩小，AFP水平明显下降,为1.67×μg/L，未出现新发病灶，建议行手术治疗。
4.手术治疗
患者于年10月10日于全身麻醉下行肝右后叶+部分V段切除术。
4.1手术探查情况腹腔内轻度粘连，肝膈面多处与腹壁及膈肌粘连，腹盆腔未见明显腹水及转移结节。肝脏暗红色，呈轻度肝硬化表现。肿瘤位于肝右后叶，大小约7cm×6cm，形态不规则，呈多结节样，局部与右侧膈肌粘连严重。超声探查全肝，余肝未见明显结节及肿物。
图4该患者年9月24日肝脏增强MRI表现
4.2手术过程
（1）分离腹腔内粘连，切断结扎肝圆韧带，离断镰状韧带，显露第2肝门，游离肝脏膈面粘连。仔细分离肿瘤与右侧膈肌粘连，分离右侧冠状韧带、三角韧带、肝肾韧带，充分显露肿瘤，注意保护右侧肾上腺及肝短静脉。
（2）解剖胆囊三角，分别游离、结扎并离断胆囊动脉及胆囊管，注意避免损伤肝右动脉及胆总管，顺行切除胆囊。
（3）解剖第1肝门，肝门区可触及多发肿大淋巴结，大者约0.5cm，清扫肝门区淋巴结，实现肝门脉管骨骼化，游离并悬吊肝右动脉及门静脉右支主干，备选择性肝门阻断。
（4）术中超声探查明确肿瘤位置及范围，距离肿瘤边缘2cm确定切离线，于切离线两侧丝线间断“8”字缝合作为牵引。使用哈巴狗无损伤血管夹阻断肝右动脉及门静脉右支主干。电刀打开肝被膜，交替使用超声乳化吸引刀及超声离断肝实质，纤维束及1mm左右管道予以超声刀闭合切断，较大管道使用可吸收夹闭合或缝合结扎。
（5）肿瘤与门脉右后支远端关系紧密，使用超声乳化吸引刀及超声刀离断肿瘤周围肝实质，使用一次性切割闭合器离断并闭合门脉右支远端及肝右静脉分支。完整切除肝右后叶及肿瘤，送病理检查。
（6）肝创面彻底止血，冲洗腹腔，创面置止血材料。创面置引流管1根，自腹壁戳孔引出。清点器械纱布如数，逐层关腹。
5.术后病理
手术切除的标本见（图5）。术后病理检查：肝细胞癌，呈团片状，中-低分化，可见大片坏死，部分细胞可见轻度退变，符合轻度治疗后改变。肿瘤最大径8cm，属于大肝癌。肿瘤未及肝被膜，未见明确微血管侵犯，未见卫星结节。
图5患者手术切除的标本
6.预后
该患者术后恢复好，未出现并发症，术后继续给予仑伐替尼+特瑞普利单抗治疗，1年后停药。目前随访15个月无复发。我院末次随访年10月20日肿瘤标志物AFP1.36μg/L。
7.MDT讨论荟萃
原发性肝癌是我国第4位常见的恶性肿瘤和第2位的肿瘤致死病因，严重威胁我国居民的生命健康安全。有研究显示，我国64%的肝癌患者初诊时即为中晚期。目前手术治疗是早中期肝癌的主要治疗手段，而术后较高的复发率一直是限制肝癌总体生存率的瓶颈问题，既往研究显示肝癌患者行手术切除后，其5年复发率高达70%。如果患者具有肿瘤巨大、AFP高水平、肿瘤多发、血管侵犯等高危因素，其术后复发率将会更高[1]，这严重影响了我国肝癌患者的整体预后。近年来，随着肝癌药物治疗的进展，如何降低肝癌术后复发率、改善总体预后已经成为肝癌治疗领域的热点问题。年我国颁布了基于免疫联合靶向方案的晚期肝细胞癌转化治疗中国专家共识，共识中明确提出了向肿瘤学获益的转化概念。因此，目前对于具有较高术后复发因素的患者，可考虑通过术前新辅助治疗降低患者术后复发风险，从而改善患者的整体预后。然而新辅助治疗在肝癌中的应用还处于初步阶段，在研的临床研究一般采用免疫或联合免疫治疗，比如帕博利珠单抗单药、纳武利尤单抗联合伊匹木单抗、阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗等。本例患者具有肿瘤巨大、肿瘤破裂、AFP水平极高、HBV-DNA拷贝数极高等多项术后复发的高危因素，因此经过MDT讨论，决定给予术前新辅助治疗，以期减小手术难度、提高手术安全性及降低术后复发率。当时参考了年美国临床肿瘤学会(AmericanSocietyofClinicalOncology,ASCO)会议中Abstract，纳武利尤单抗对比纳武利尤单抗联合伊匹木单抗围手术期治疗肝细胞癌的试验结果，考虑肝癌联合新辅助治疗是相对安全有效的治疗方法。结合当时已披露的晚期肝癌靶向联合免疫治疗临床试验结果，选择了客观缓解率最高的联合方案（参考Keynote和Study研究）[2,3]，为患者制定了仑伐替尼联合PD-1的新辅助治疗方案，治疗后再行手术治疗，术后由于病理提示肿瘤有残余，继续给予辅助治疗1年，患者肿瘤标志物AFP水平由大于4.84×μg/L降至正常水平，达到无疾病状态，无复发生存期已超过15个月。既往报道的肝癌破裂行手术治疗后的1年无复发生存率仅为24.2%，中位生存时间仅为13.7个月，本例患者预后明显优于文献报道[4]。肝癌药物的不断研发，靶向免疫联合治疗方案特别是药物联合局部治疗方案的不断发展，给肝癌治疗带来了巨大的改变。目前已经有多项肝癌新辅助或辅助治疗的临床研究正在进行之中。相信在不远的将来，一定会出现更多相关的循证医学证据，彻底改变肝癌治疗现状，为肝癌患者带来更好的预后。参考文献
[1]??FINNRS,IKEDAM,ZHUAX,etal.PhaseⅠbStudyofLenvatinibPlusPembrolizumabinPatientswithUnresectableHepatocellularCarcinoma[J].JClinOncol,,38(26):-.
[2]??WENT,JINC,FACCIORUSSOA,etal.MultidisciplinaryManagementofRecurrentandMetastaticHepatocellularCarcinomaafterResection:AnInternationalExpertConsensus[J].HepatobiliarySurgNutr,,7(5):-.
[3]??WUJJ,ZHUP,ZHANGZG,etal.Spontaneousruptureofhepatocellularcarcinoma:Optimaltimingofpartialhepatectomy[J].EurJSurgOncol,,45(10):-.
[4]??KUDOM,IKEDAM,MOTOMURAK,etal.Aphase1bstudyoflenvatinib(LEN)plusnivolumab(NIV)inpatientswithunresectablehepatocellularcarcinoma(uHCC):study[J].JClinOncol,,38(Suppl4):.
（收稿时间：-02-22）
（本文责编：张雯）
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