双士天呈散临床医学研究
药物名称:双士天呈散剂型:胶囊计量装微型中药饮片
功效:破血行气，消积止痛，活血祛瘀，养血调经，柔肝敛阴，通阳利水。
主治:癓瘕痞块，脘腹胀痛，瘀血经闭，寒凝血滞，蓄水痰饮，饮食积滞，痛经诸证。
双士天呈散来源于湖南省湘西土家族苗族自治州花垣县土家族民间中医田仁禾收集的老苗医经验方。主要用于治疗妇科杂病，近20年来治病范围越趋广泛，在治疗脑积水，心包积液，胸腔积液，肝囊肿，肾囊肿，肾积水，脾囊肿，胰囊肿，子宫肌瘤，卵巢囊肿，盆腔积液，鞘膜积液等诸多杂病方面，取得了显著疗效。原方无处方名称，双士天呈散由北华大学《中医单病种固定治疗模式研究》课题组研讨后最终确定。现将双士天呈散临床药理学研究进展综述如下。一、对血液循环系统的影响双士天呈散能明显增加脑血流量及股动脉血流量,并降低血管阻力。能使凝血时间显著延长，抗凝血作用显著，从而抑制血栓形成。能使软脑膜微动脉血管扩张，能增强软脑膜微动脉对钠的敏感性，使血管活性增强。对凝血酶和ADP诱导的血小板聚集有明显的抑制作用。双士天呈散能有效抑制脑缺血一再灌注后脑组织中c-fos基因表达,有助于防止脑水肿的发生和兴奋性氨基酸的*性损害、改善缺血后脑损伤，提示用于脑缺血患者的早期治疗，有助于改善症状，减轻缺血后损伤，并促进恢复。对缺血及再灌注后引起的兴奋性氨基酸的神经*性和由钙离子大量内流造成的继发性神经*性有明显的缓解作用。双士天呈散可明显降低血液粘度,这是抗血瘀作用的机制之一,可使全血比粘度、全血高切比粘度,血浆比粘度及凝血因子1的浓度降低。另外,双士天呈散可通过使红细胞唾液酸酶活性的定位分布正常化而实现其抗血瘀作用。其降低血液粘度的作用可能与其降血脂作用密切相关。双士天呈散可通过限制氧化低密脂蛋白修饰从而抑制动脉粥样硬化的形成。二、对免疫系统的影响双士天呈散能改善机体异常的免疫状态,调节免疫系统的失衡,其主要作用机制是通过抑制细胞周期蛋白B1,使肿瘤细胞分裂停留于G2期,从而抑制肿瘤细胞增殖。同时还通过抑制线粒体相关基因的表达,干扰肿瘤细胞的动力站发挥抑瘤作用,还能够促进抗体形成或细胞的产生及血清溶血素的生成。双士天呈散能改善机体的病理状态,具有扶正祛邪的作用,该作用与该药提高机体免疫力、调整机体的整体功能状态有关。该药一方面通过增强巨细胞吞噬功能,增强机体的非特异性免疫力，另一方面可对细胞免疫进行调节。双士天呈散的抗肿瘤作用与其免疫调节作用有关。具有提高荷瘤机体细胞免疫功能的作用,能促进免疫功能低下荷瘤机体细胞因子1L一2，TNF-a的分泌。且IL—2含量的增加可进一步活化自然杀伤细胞。细胞*性T淋巴细胞和淋巴因子激活的杀伤细胞等杀伤细胞的功能,从而有效杀伤肿瘤细胞。该药还能直接杀伤或抑制某些肿瘤细胞,促细胞*性T淋巴细胞表达主要组织相容性复合体1类抗原并增强杀伤活性,这些作用都对抗肿瘤具有重要意义。双士天呈散能促进巨噬细胞的吞功能,使腹腔巨噬细胞的吞噬百分率和吞噬指数显著提高。可使免疫抑制剂环磷酰胺所致外周血酸性，a-乙酸奈脂酶阳性淋巴细胞的降低恢复正常，并使溶血素生成显着增加，表明双士天呈散对细胞免疫和体液免疫均有增强作用。双士天呈散具有抗胸腺萎缩，抗脾脏增大和抑瘤生长的作用，既可增强细胞免疫又可增强体液免疫，保肝降酶，间接抗病*，诱生和抗诱生白细胞调节素等多种生理活性。确有针对性地保护免疫器官，增加细胞免疫的功能，从而改善机体状况，增强抗感染能力。在一定程度上加快造血机能的恢复,并可改善老年人免疫功能、增强体质、保护骨髓，达到扶正固本、健脾补中的作用。可诱导腹腔巨噬细胞进入激活状态，激活的巨噬细胞体积增大与外界接触面积增加。三.对内分泌系统的影响双士天呈散对女性内分泌功能有良好影响,既具有一定的雌激素活性，可直接作用于卵巢,调节性激素的分泌、促进排卵。对卵巢趋化因子、细胞因子诱导性中性白细胞趋化因子(CINC)的分泌有直接促进作用。还可通过促进白细胞介素1(IG-1)B和肿瘤坏死因子Oc(TNF-Oc)的分泌，间接促进CINC的分泌,从而促进排卵。双士天呈散能够显著降低异常升高的雌二醇和*体酮的血浓度、是治疗雌性激素异常升高所致子宫肌瘤、子容内膜异位症、子宫腺肌症、卵巢囊肿，多囊卵巢综合症、乳脉增生等的具有显著疗效药物。双士天呈散对前列腺增生也具有一定的抑制作用，可明显减轻前列腺各叶的重量及精囊腺重量、其作用机制可能与其调节前列腺内激素或其受体有关、提示其对雄性激素的分泌也有明显的调节作用。四、对泌尿系统的影响双士天呈散可明显改善肾功能(血清肌酐.尿蛋白排泄量)和肾脏相关的病理变化,并可抑制糖尿病肾病的进展,可明显降低肾组织中高级糖基化终产物(AGES)的蓄积,降低肾组织中的过氧化脂质量,也可抑制血中脂质过氧化。根据中医脾虚水湿内盛的相关理论,脾虚可造成机体内水湿停滞,即体内水液代谢发生异常。由于脾在水液的上下布散运动中发挥着枢纽作用,因此脾运化水液的功能减退,必然导致水液在体为停聚而产生水、湿，痰、饮等病理产物。甚致导致水肿及各脏器的囊肿、积水等疾病的发生、发展。双士天呈散能增加病人尿量和尿中D木糖排除量,明显升高粪便含水量,血清总蛋白、白蛋白,高密度脂蛋白。降低总胆固醇和低密度脂蛋白的含量,略降低水通道蛋白1的水平。体质量下降率显著升高,尿量略升高。由此可见双士天呈散有较好的运化水湿的作用,可有效改善病人脾虚状态,提高其相应消化吸收功能。
肾囊肿是水在人体内异常水潴留的一种病理状态。是成年人肾脏最常见的一种结构异常,是一种原因不明的非肿瘤性良性病变,可能与缺血和肾内阻塞有关。可以为单侧或双侧，一个或多个，直径一般2cm左右,也有直径达10cm的囊肿,多发于男性。随着年龄的增长,发生率也越来越高。单纯肾囊肿一般没有症状,只有当囊肿压迫引起血管闭塞或尿路梗阻时,可出现相应表现，有可能对肾功能产生影响。单纯性肾囊肿是常见的肾脏囊性病变,在一项单纯性肾囊肿患病率的调查研究中发现,40岁以下的患病率为1.85%，60岁以上的患病率为12.41%，由此显示,单纯性肾囊肿患病率存在明显的年龄差异。单纯性肾囊肿通常是在肾皮质深层或髓质上无症状的、隐性的单侧单发结构,边缘附着平滑的上皮细胞、呈椭圆型,平均直经为5-10mm。有研究认为,随着年龄的增长、肾小管基底膜不断薄化,肾小管憩室膨出不断增加,使之形成密闭的空间。肾小管损失的增加以及远端肾小管或集尿管憩室的扩大发展形成的肾囊肿。单纯性肾囊肿常累及肾下端,出现症状的囊肿其直径平均约10厘米,但也有少数可大至充满胁腹部。囊肿内通常含清亮琥珀色囊液。表壁很薄,囊肿常呈"蓝色圆顶"状。偶可见囊壁钙化,约5%的囊肿含血性囊液、其中半数囊壁上可能有乳头状癌。单纯性肾囊肿好发于肾脏表面,但也可位于深部,当一囊肿位于深部时,其囊壁就与肾盂及肾盏的上皮内壁紧连.但囊肿并不与肾盂相通。镜检可发现囊壁有重度的纤维变性及玻璃变性,还可见到钙化区域,邻近肾组织也受压发生纤维变性。双士天呈散具有破血行气、活血化瘀、通阳利水之功效,现代医学研究证实,血瘀证既是肾囊肿诱发及加重的病理因素、也是发病及病机演变的关键环节。肾纤维化是肾囊肿进展必然结果,是发生在肾脏的微型癥积。双士天呈散是治疗的各种癓瘕积聚的要剂.在肾囊肿的治疗中表现出了非常显著的效果。既温补肾阳又健脾祛湿、既活血化瘀、破血行气，又温阳利水，既伐实、又补虚，虚实兼而治之，故疗效显著、是治疗肾囊肿之要剂。五、对肝脏疾病的影响无论何种肝脏疾病。都有程度不同的肝组织纤维化相伴随,无一例外,并随病程延长而逐渐加重。肝纤维化是指肝组织内细胞外基质成份过度增生与异常沉积所导致的肝脏结构(或)功能异常改变的病理变化。SOD是细胞内对抗氧化应激的主要抗氧化酶,可保护细胞免受损伤。肝纤维化发生时,巨噬细胞和中性粒细胞被激话会引起SOD消耗增加。谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)是一种重要的含硒酶,可减少活性氧和自由基的产生,发挥对组织细胞的保护作用。醛固铜(MDA)是脂质过氧化反应过程中所产生的一种具有很强*性作用的物质、可作用于传代的肝星状细胞而促使胶原生成增多,MDA升高预示着肝纤维化发生的潜在可能性,肝囊肿也不例外。肝囊肿是肝内单发或多发的囊性病变,临床上最常见的类型是单纯性肝囊肿其次是多囊肝病(PLD)。多数单纯性肝囊肿患者无明显症状,很少危及生命,但部分难治性患者可反复发作,导致重要脏器和血管压迫或反复出现囊内感染和出血。目前研究认为肝囊肿的发生主要是由于胆管发育过程中胆管重塑异常导致胆管板畸形，引起胆管上皮细胞异常扩增，管腔增大，持续分泌液体。因此，胆管板畸形被认为是肝囊肿发生较重要的病理学机制。初级纤毛是突出于哺乳动物细胞表面的无运动功能的纤毛结构，也含多种信号受体，离子通道和转运蛋白是一种信号敏感型细胞器，已证实其功能异常参与多种疾病的发生，这些疾病称为纤毛病，胆管上皮细胞是肝脏内唯一存在初级纤毛的细胞，初级纤毛突入胆管腔，感受胆汁流动、极性和构成变化。胆管板畸形过程中存在初级纤毛功能异常，而初级纤毛发育异常又可促进胆管发育异常，故初级纤毛功能失调是多囊肝病发病的重要一环。目前以为单纯性肝囊肿的发病与胚胎时期肝内胆管发育不良、胆管上皮细肥异常扩增，胆管畸形堵塞，管腔增大,持续分泌液体导致管腔内容物滞留有关。肝囊肿在变大之前,通常不引起任何症状，漏诊成常态。正常人群中检出率为2.5%-5%，发病率不低。双士天呈散能明显防止洒精所致肝脏谷胱甘肽(GSH)的耗竭及脂质过氧化产物丙二醛(MDA)的生成。对Fe3+-CXS"所致肝细胞脂质过氧化损伤有明显的保护作用。双士天呈散抗肝纤维化的作用机制是通过促进1，2，3，4型肝内胶原和纤维连接蛋白的降解。显著减少肝内的纤维间隔。使肝组织结构得以修复。可显著改善肝损伤后的血清丙氨酸转氨酶升高,血清蛋白下降及肝糖原含量降低,并使形态学上的肝细胞变性和坏死得到明显的改善和恢复。同时超微结构上肝细胞内线粒体的肿胀、内浆网的空泡变性，溶酶体的脱落也得到明显的改善。双士天呈散能显著提高慢性肝炎患者血清lgA水平,降低lgG，lgM含量,并可使HBSAg滴度下降。可使血清谷一丙转氨酶显著降低,还能使肝脏再生能力提高。再生肝重和体重之比增加。双士天呈散释放的有效中药成份,对病变组织具有极强的修复性与清除性。发挥其强大的活血通络作用,扩张肝血管,作用于囊肿部位,使原有囊液逐渐被重吸收和排除体外,使囊肿缩小进而减轻肝脏组织的压迫,恢复肝脏的形态和功能。
六、对妇科疾病的影响子宫平滑肌瘤是女性生殖系统最常见的良性肿瘤之一,在育龄期妇女中的发病率呈逐年上升趋势。中医认为子宫肌瘤虽发病因素多,病机复杂,但终属正虚邪实之证。在子宫肌瘤发生发展过程中,血管生成是肿瘤生长和转移的关键。子宫组织微血管密度是影响肿瘤预后的重要因素。子宫组织微血管密度是衡量肿瘤组织血管生成的金标准。子宫肌瘤是依赖血管生成的肿瘤。肿瘤的新生血管不仅为肿瘤提供丰富的营养,带走大量的代谢产物,同时丰富的血管形成也对实体肿瘤的生长和转移起到加速作用。血管内皮生长因子是目前发现刺激肿瘤血管生长最重要而直接的因子，在促进肿瘤微血管与微淋巴管生成中起关键作用。在子宫肌瘤的发生发展过程中血管新生是机体肌瘤细胞增殖生长和远处转移的关键,其中血管内皮生长因子是诱导和调节血管生成的最重要因子之一,且血管内皮生长因子与子宫微血管密度表达之间存在着正性相关。血管内皮生长因子在胚胎发育、女性生殖周期、伤口愈合等正常生理过程和肿瘤、炎症等病理生理过程中均是调控血管生成的关键细胞因子。研究表明，肿瘤组织缺氧,可明显增加血管内皮生长因子的表达,促进肿瘤的生成与细胞能量代谢。从而影响肿瘤的发生与发展。临床上研究最多,也最有价值的是通过阻断血管内皮生长子及其主要受体来达到抑制肿瘤新生血管形成的目的。在应用双士天呈散干预性治疗后、平滑肌组织微血管密度的表达下降,并且与剂量呈正相关,说明双土天呈散治疗子肌瘤的机制可通过抑制子宫肌瘤血管生成得到实现。在子宫平滑肌组织微血管密度表达下降的同时,血管内皮生长因子及其受体的水平均降低,从而抑制子宫肌瘤的发生与发展,最终达到治疗的目的。子宫内膜异位症(EM)是妇科常见的一种良性具有侵袭性的疾病,好发于生育年龄的妇女。关于EM的发病机理尚不完全清楚,目前认为脱落的子宫内膜组织随经血倒流种植于卵巢和盆腔是导致发生的主要原因。新生血管在EM发生和发展中发挥着重要作用,其中血管内皮生长因子(VEGF)是促进新生血管生成的主要因子,缺氧诱导因子是调控VEGF表达的核心调控因子。子宫内膜异位症属于中医的瘕"、"痛经""不孕"等范畴。瘀血是导致其发生的主要原因,因此治疗应以活血化瘀。散结止痛为主。双士天呈散是临床妇科应该常用的消癓化瘕之药物。新生血管生成是EM发生和发展的主要过程，双土天呈散的研究从血管生成角度出发。分析了其治疗EM的机理。低氧诱导因子(HIF-1)在促进细胞增殖。新血管形成方面起着重要作用。研究显示HIF—1a在EM组织中表达水平显著高于正常子宫内膜组织,提示HIF-1a在EM过程中发挥着重要作用。而FIF-1a调节的血管形成主要通过VEGF来实现,目前研究显示VEGF在EM组织中也呈现高表达状态,可能促进EM血管生成,进而促进了EM发生与发展。经用双土天呈散治疗后，异位内膜组织和在位内膜组织内HIF-1a和VEGF蛋白水平较治疗前均显著下调,说明双士天呈散可下调EM患者异位和在位内膜组织的HIF-1a和VEGF水平。治疗效果显着。可能通过下调HIF-a的水平,进而下调VEGF来实现。七，展望双士天呈散治疗人体诸多疾病的过程中,体现了该方治疗范围在不断的扩展,凡是人体内异常蓄水的疾病,都可以此为治疗要剂。双土天呈散口服后体内分布以肝、肾浓度最高,为其它组织的2-2.5倍.且可透过血脑屏障,主要从尿中排泄.也有部分从胆计排出。存在肝肠循环现象。临床实践中未发现任何*制作用。双士天呈散还可用于甲状腺肿大、结节，乳腺增生、前列脉增生、多囊卵巢综合征、IgA肾炎、肾病综合征等疾病的治疗。更多疾病的治疗有待进一步临床验证。作者：田仁禾（1）杨林秋（2)刘闯（3）医学顾问:*景锋（2）1湖南湘西花垣——（)2.吉林吉林——（);3.辽宁沈阳——（)
中国·吉林·北华大学《中医单病种固定治疗模式研究》
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