作者：郗宵，杨俊锋，李和平，兰翠霞，曾西
作者单位：医院惠济院区康复医学科
摘自《中国实用儿科杂志》年1月第36卷第1期
病例资料
基本信息
患儿女，3岁，汉族。以“运动、智力发育落后伴皮肤鱼鳞样改变3年余”为代主诉于年3月5日收住医院康复医学科。
患儿系第1胎第1产，孕中期产检时发现脐绕颈2周，医院37周顺产，体重3.0kg，未发现脐绕颈，无明显缺氧表现，皮肤正常。当晚发现患儿吐奶频繁、皮肤粗糙，转至新生儿重症监护病房以“脑损伤综合征”住院治疗半个月，具体治疗情况不详，吐奶好转后出院。生后15d时发现患儿四肢抽搐伴双眼上翻，之后频繁抽搐，医院，查头颅磁共振成像（MRI）示：脑白质发育相当于0～1月龄左右；双侧中耳乳突积液，诊断为“癫痫；缺血缺氧性脑病”，给予口服“丙戊酸钠口服液1mL，2次/d”。出院后继续口服药物至1岁时自行停药，抽搐未再发作。后因患儿不能独坐，四肢肌张力高，智力较同龄儿童落后，间断医院行康复治疗，效果欠佳。
年3月12日因“运动、智力发育落后”就诊于儿科，建议行基因检测，结果提示ALDH3A2基因纯合突变，考虑SLS，后未再治疗。现仍无法独坐、无言语表达、皮肤鱼鳞样改变，为改善上述症状就诊于我科。
个人史无特殊。家族史：否认家族性遗传病史。
体格检查
头围51cm，身长98cm，体重18.5kg。神志清，精神可，查体不合作，高级脑功能发育落后。全身皮肤鱼鳞样改变、过度角化（见图1a、b），面部较轻，牙釉质部分缺失（见图1c）。双侧咽反射正常，四肢可见自主运动，上肢屈肘肌群肌张力1+级，下肢伸膝肌肌群肌张力2级，股角被动活动范围0～30，余关节被动活动范围均不受限，踝阵挛（Clonus分级）：左侧1级，右侧2级；腱反射活跃，双侧Babinskisign（+）。感觉无法测评。精细动作：右前臂旋前、旋后不充分，手指呈钩状抓握，对指、侧捏不能完成。逗引会微笑，会指眼、耳、口、鼻、手。心肺腹查体无异常。
图1患儿临床资料图片
辅助检查
血、尿、粪常规，肝、肾功能，电解质，凝血，传染病四项筛查均未见明显异常。
儿童日常生活活动能力量表评分（分）：8分。
粗大运动功能评定（GMFM-88项）：卧位与翻身（51分）14分；坐位（60分）3分；爬与跪（42分）0分；站立（39分）0分；行走、跑、跳（72分）0分。
言语评估：患儿对简单物体、大小、颜色、多少、数字识别完成不能。可辨认五官（眼睛、嘴等）。
构音器官检查：张口、伸舌、噘嘴等构音器官检查无法配合。
吞咽功能评估：进食各形态食物未发现明显异常。
基因检测
抽取患儿（先证者）及其家庭成员（先证者父母）的外周血行一代测序，结果显示先证者父母均为ALDH3A2基因突变的杂合子，该患者17p11.2基因外显子区域有一处纯合突变点：c.A＞G（腺嘌呤＞鸟嘌呤），导致氨基酸改变p.AsnSer（天冬氨酸＞丝氨酸）。
治疗
给予四肢各关节主动运动的诱发；辅助翻身、坐位、四点支撑等训练；右上肢精细运动的训练；本体感觉、核心肌群肌力训练；言语训练。训练10d时患儿可独坐约5min，皮肤改善不明显。嘱家属给予患儿低脂饮食及润肤霜涂抹皮肤。
临床诊断
Sjogren-Larsson综合征
讨论
SLS是在年由Sjogren和Larsson在瑞典北部对28例此类患者做了详细研究分析后确认此征为一种独立疾病。在年，由Barr等将此疾病命名为Sjogren-Larsson综合征。
目前认为SLS是常染色体遗传病，是由位于17p11.2的ALDH3A2基因突变造成，临床上SLS患者中约55%为ALDH3A2纯合突变，其他还有错义、缺失、插入突变、剪接错误以及一些复杂突变。该基因编码脂肪醛脱氢酶（FALDH）。FALDH是6-24碳的长链脂肪醛在氧化形成脂肪酸的过程中的依赖酶，FALDH突变可造成长链脂肪醛或醇的代谢异常。长链脂肪醛异常堆积可造成相应器官的损害，如皮肤、脑、眼等。
SLS表皮颗粒层细胞脂质代谢异常破坏了板层小体的结构及分泌，引起角质层细胞间非膜性脂质沉积，改变了膜的正常排列，影响水屏障功能，从而致使皮肤出现鱼鳞样改变，皮肤年龄与患儿实际年龄不符。这是SLS最常见的临床表现且多为首发表现，通常在出生时或婴儿期就可以出现，最常见部位在颈部、躯干和屈肌处，掌跖部可见中重度角化过度。同时可出现皮肤瘙痒、少汗等，研究证明皮肤瘙痒和增多的白三烯B4（LTB4）相关，5-脂氧合酶抑制剂可阻碍LTB4的形成，但在纳入研究的10例中仅1例获益。SLS的眼部病变主要表现为畏光、视敏度受损，*斑及中央凹处的斑点状色素沉着和晶体样沉积，随着年龄增长可越来越多，但并不加剧患者的眼功能。
神经系统病变是影响SLS患者日常生活能力（ADL）的最重要的一个方面。神经系统病变通常在1岁以内表现出来，主要表现为智力发育低下、四肢痉挛、构音障碍、癫痫发作等，查体时可发现双侧Babinski征阳性、腱反射活跃或亢进。其神经病理学机制在于有髓神经纤维减少、脂类物质沉积在神经胶质细胞、含有脂褐素的巨噬细胞在血管间腔增殖等。辅助检查可发现头颅磁共振T2相上脑室周围白质呈高信号，同时可有脑电图的异常，表现为背景活动减慢，但无特异性。基本上所有患者的智力发育低下，智商测试结果通常在50分以下。
患者通常四肢呈痉挛状态，对被动活动范围影响较小，下肢症状较上肢重，可伴有双下肢骨骼肌力量不足，部分患者通过锻炼可在辅助下行走，但最终，在十几岁时所有患者会因肢体痉挛和收缩表现出行动能力的下降。构音障碍可能和顶枕部白质破坏相关，同时可有面部肌肉的功能障碍，构音障碍更进一步降低了患者的ADL。约40%的SLS患者可有癫痫发作，一般通过单药即可控制。
另外，SLS胎儿多数会早产，在一项有25例SLS患者的研究中，在已知明确孕周的情况下有18例早产，其平均孕周35.6周，其机制可能在于SLS胎儿在羊水中排泄过多的高活性脂质（如白三烯），从而触发炎症反应启动生产进程。除此之外还可有牙釉质部分缺失、小头畸形、矮小、吞咽障碍等表现。
SLS的诊断除典型临床表现外，尚需要FALDH酶缺乏或ALDH3A2基因突变的证据。本病无特效治疗方法，目前以对症支持治疗为主，预后不良。一项随访了数十年的病例在出生时即有皮肤鱼鳞样改变，3岁会爬，8岁时可书写自己的名字，12岁时开始出现肌张力障碍及震颤，13岁时自主运动减少伴有脑电图异常，19岁时出现例吞咽障碍、日常生活完全依赖。
该病的治疗也在探索阶段。在一项有34例患者的临床研究中，有19例使用了维生素A，剂量在每周10～25mg/d，在开始服用时患者的皮肤有明显好转，但当开始减量时（比如25mg/d减量为每2d25mg），患者皮肤的鱼鳞样改变和瘙痒开始加剧。另有研究显示SLS患者合并生物素缺乏，对于年幼及症状较轻者，生物素治疗有一定疗效，刚开始服用时患者皮肤状况和运动功能均有所改善，但服用至6个月后均未再改善。也有研究使用常用于治疗银屑病的卡泊三醇来改善患者的皮肤情况，但该药用于儿童安全性、有效性、剂量尚未完全确定。齐留通是一种5-脂氧合酶抑制剂，可以通过抑制5-脂肪氧化酶来抑制LTB4及半胱氨酰白三烯的生成，这有助于减少体内白三烯的积聚，SLS患者瘙痒程度，但仅少数患者有效。目前常给予清洁皮肤并涂抹保湿面霜，这对该患者的皮肤状况有所缓解。
针对运动功能方面，可进行适当的康复训练，缓解肢体的痉挛状态、增加肌力，也可用一些矫形器来辅助患者。有临床研究提示可以用巴氯酚鞘内注射缓解SLS患者的痉挛状态，但该研究仅纳入了2例患者，有待进一步研究。针对言语训练，其越早介入对患者的言语功能状况越好，这对提高患者的ADL至关重要。
这些治疗方法都只是对症治疗，效果欠佳，基因替代疗法才是新的治疗目标。已有研究构建了ALDH3A2基因缺失的小鼠模型，但该小鼠主要表现出皮肤症状，还需进一步研究。所以，目前最为有效的方法是提倡产前基因筛查，减少SLS患儿出生。
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