作者：万瑞平，朱晓丹，张美波，吴燕玲，*小霏。
南方医科大学附属佛山妇幼保健院
摘自《中国实用儿科杂志》年第12期
病史
患儿，男，6个月，因竖头不稳、不会翻身和坐就诊。
患儿系G1P1，胎龄39+2周，因胎儿宫内窘迫行剖宫产，出生体质量2.2kg，出生1分钟Apgar评分6分，5、10分钟均为10分。出生后因“轻度窒息、新生儿缺氧缺血性脑病、新生儿低血糖、足月小样儿、新生儿高胆红素血症、亚临床甲状腺功能减退”医院住院15天。
患儿父亲26岁，母亲24岁，身体健康，非近亲结婚，家族中无类似疾病史。母亲孕中期彩色超声示胎儿四肢短小，行无创DNA检查示13-三体综合征、18-三体综合征和21-三体综合征均为低风险；否认孕期吸烟、酗酒、服用药物史。
入院检查
体质量5kg，头围43cm，前囟3.0cm×3.0cm，神志清楚，表情呆滞，肤色浅白，头发稀疏；面容特殊，前额及后枕部突出、前额宽、眼距宽、眼裂小、双侧耳位低、低鼻梁、小鼻、唇薄、下颌小、高腭弓（图1）；
心肺腹均未见异常；右侧睾丸未降至阴囊，左侧阴囊积液；手指、足趾短小，四肢肌张力稍低；双侧膝反射正常，双侧巴氏征阴性，踝阵挛阴性，脑膜刺激征阴性。Gesell发育量表评估发育商46。
辅助检查
头颅MRI示双侧额颞顶枕白质呈对称性长T1长T2信号影，白质比例偏少，双侧侧脑室增宽，考虑双侧额颞顶枕白质脑室旁多发小软化灶形成；胼胝体后部纤细（图2）。
脑电图示界线性清醒脑电图，较同龄儿背景略慢。
脑干听觉诱发电位示左侧反应阈65dB，右侧反应阈40dB。
视觉诱发电位未见异常。
心脏彩色超声示动脉导管未闭，心房水平左向右分流，考虑卵圆孔未闭或小房缺。
腹股沟和阴囊彩色超声示右侧隐睾，左侧鞘膜积液。消化系和泌尿系彩色超声未见异常。
血串联质谱、尿有机酸、甲状腺功能、肝肾功能检查未见异常。
基因检测
经患儿家属知情同意，采集患儿外周静脉血3mL，送医院利用高通量DNA测序法检测染色体非整倍体以及kb以上基因组拷贝数变异（copynumbervarients，CNVs），方法参照文献。结果显示，患儿1号染色体p32.3-p31.3区域（chr1:-，hg19）存在缺失，缺失片段大小为11.84Mb，包含了NFIA基因在内的58个编码基因（图3）。
最终诊断
染色体1p32-p31缺失综合征
讨论
染色体1p32-p31缺失综合征是一种罕见的染色体微缺失综合征，国外文献报道有10余例，国内尚未见报道。年Campbell等报道2例后文献渐有类似报道。其临床表型与以往描述的病例十分相似，提示可能是一种染色体综合征。应用FISH技术和微阵列芯片技术对上述患者的染色体/DNA进行再次分析发现，缺失的区域应分别为1p32.3-p31.2、1p32.2-p31.3。迄今为止，文献报道的缺失范围涉及1p32-p31区域的不同大小片段，自4.93Mb至22.9Mb。本患儿通过高通量DNA测序证实存在1p32.3-p31.3区域11.84Mb片段缺失，从而明确诊断。
染色体1p32-p31缺失综合征的临床表现复杂多样，不同患者之间存在一定的异质性，但也存在一些共同特征，包括：①胼胝体发育不良、脑室扩大/脑积水等脑发育异常；②巨头、前额突出、耳位低、下颌小、高腭弓等特殊面容；③不同程度的运动、语言、精神发育迟缓，或学习障碍、多动等行为障碍；④部分病例存在膀胱输尿管反流、肾结石、肾囊肿、遗尿等泌尿系统疾病；⑤还可伴有癫痫、肌张力低、脊髓栓系、Chiari畸形、颅内动脉瘤、脑室出血、颅缝早闭、腹股沟斜疝、隐睾等。本例患儿具有脑发育异常、特殊面容、发育迟缓等，同时伴有肌张力低、右侧隐睾、左侧阴囊积液、手指足趾短小等，但暂时未发现泌尿系统疾病和癫痫发作，需要进一步随访观察。
通过复习和总结既往文献病例，结合本例患儿的临床表现，比较存在染色体1p32-p31片段缺失、且无合并其他染色体改变患者的临床特征，结果见表1。
NFIA基因位于染色体1p31.3，其编码的NFIA蛋白属于核转录因子I家族成员之一。该基因的单倍体剂量不足是导致胼胝体发育不良、脑室扩大/脑积水、发育迟缓、泌尿系统异常、颅面畸形的主要原因。Neves等对Nfia基因敲除小鼠（Nfia-/-）进行研究发现，95%的小鼠在围生期内死亡，而幸存者出生后存在胼胝体发良不良、交通性脑积水、轴性震颤和生殖能力下降，寿命则不受影响，提示NFIA在脑发育过程中起着重要作用。在对Nfia-/-、Nfia+/-小鼠表型的研究中发现，Nfia基因也参与了输尿管和肾脏的发育，而且与剂量相关，NFIA基因单倍体剂量不足可能是导致脑发育畸形和泌尿系发育异常的主要原因。
近年来陆续报道了7例（包括2个家系）存在染色体1p31.3微缺失的病例，其缺失范围虽然仅涉及NFIA基因，但是几乎全部病例都存在胼胝体发育不良、脑室扩大、发育迟缓、颅面畸形等表现，近一半病例存在泌尿系统异常表现。此外，NFIA基因点突变患者也存在上述类似表现，进一步支持NFIA基因是导致染色体1p32-p31缺失综合征的关键基因。然而，值得注意的是，染色体1p32-p31缺失综合征患者的临床表现复杂多样，而且有报道显示缺失片段越大、临床表型越严重，由此推测多个基因参与了该综合征的发病过程，如DAB1、HOOK1、DOCK7、DNAJC6、PDE4B基因等。
目前，对于染色体1p32-p31缺失综合征主要是对症治疗。虽然暂无报道显示该病对寿命的影响，但几乎所有病例都存在不同程度的发育迟缓，因此预防本病的发生尤为重要。由于患儿父母可能临床表型并无异常，故对于存在类似疾病异常生育史者应进行遗传咨询。此外，对有脑积水、头围增大、四肢短小等异常表现的胎儿应行染色体微阵列芯片或高通量DNA测序技术进行产前诊断。
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